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摇不中的车牌,等不到的HPV疫苗

棱镜 2020-08-25 11:10:10

文章经授权转自公众号:棱镜(ID:lengjing_qqfinance);作者: 丁山

2019年年底,在预约排号一年多之后,家住上海虹口的张小花(化名)终于打消掉了自己在国内接种九价HPV宫颈癌疫苗的念头。

一方面,九价疫苗排队还遥遥无期,更重要的是,张小花26岁了,上海本地的社区医院不再接受她的预约申请,理由是三针疫苗要在九个月内分开接种,由于疫苗短缺,最后一针很容易就超龄。

目前,国内唯一获批的九价苗只适用于16-26岁的女性。

半年多过去,HPV疫苗尤其九价苗仍供不应求。8月19日,作者询问上海多个疫苗接种点得到的答复都是,四价苗和九价苗排队时间半年至两年不等。国内其他地区情况类似。

距离国内首支四价HPV疫苗上市已有四年,价次更高的九价疫苗上市也两年有余。中泰证券数据显示,HPV疫苗在2019年已经成长为中国首个销售额超过百亿元的疫苗大类。当年,HPV疫苗合计批签发1088万支,按三个主要品种的中标价计算,合计超过100亿元市场。其中,葛兰素史克(GSK)二价疫苗201万支,默沙东(MSD)四价疫苗554万支,默沙东九价疫苗332万支。

为什么HPV疫苗依然一针难求?

九价苗“排队到两年后”

最先在中国上市的二价苗及四价苗,都将防治16、18两个亚型的HPV病毒作为主要任务,这是最为常见引发宫颈癌的两个病毒亚型。一项学术研究显示,中国约85%的宫颈癌确诊案例属于这两种类型——这一比例高于全球范围内的70%。

宫颈癌疫苗到底有多火?

8月中旬,北京私立的崔玉涛育学园儿科诊所告诉作者,大约两周前HPV疫苗即已告罄,具体何时有苗还得等疾控中心通知。作者同时从北京市西城、朝阳、海淀等地多个公立社区疫苗接种点得知,二价苗预约时间通常需要一个月左右,只有少量接种点可立即接种。

能够覆盖更多病毒亚型的九价疫苗等待时间更长。如北京潘家园社区接种点表示,“目前预约的大几百人还没接种”,新预约人群得到2021年后才能接种。

目前,民众可以在居住地附近的公立医院(包括社区医院),以及私立诊所接种疫苗。前者花费相对较低,但通常对接种者居住地有限制;私立诊所对接种者没有居住地限制,但收费较高。

相比北京,其他地区的紧缺状况更为严重。

上海疾控在7月一篇官方公号文章中称,“HPV疫苗目前供应持续紧张”。作者从上海长宁、杨浦、浦东等地多个公立社区疫苗接种点获得的信息显示,根据属地人口状况不同,九价苗预约等待时间从半年到两年不等;四价苗等待时间类似,二价苗通常等待时间为一个月或无需等待。在价格更高的私立诊所,九价和四价同样缺货,部分私立诊所不提供二价苗接种。

上海市杨浦区一位市民在政府网站上留言称,其居住证所属社区卫生中心的接种“已经排队至三年后”,希望政府帮助协调。

安徽宁国市卫健委则在回复市民咨询时说,受疫苗产能及全国需求影响,当地HPV疫苗“出现严重供不应求”,因此当地疾控中心在8月初已暂停预约四价及九价疫苗。广东、四川的消费者也向作者反馈,九价苗预约等待时间很长。

医学媒体“丁香医生”8月12日刊登了一篇有关HPV疫苗的科普文章,次日获得超过10万次阅读,其中,“很想打(疫苗),摇不到号”的留言点赞超过2000次,排名最高。同一场合,还有人留言,“约上杭州九价(疫苗)实在幸运”,编辑在回复中调侃,摇中HPV九价疫苗,与摇中车牌、摇中房号同属“人生三幸”。

由于九价HPV疫苗持续供不应求,杭州市部分地区从2018年起就采用网上实名登记、预约摇号方式进行疫苗注射。

累积了十多年的需求持续爆发

“近年,随着许多国家逐步新设或扩大现有的HPV疫苗预防接种项目,以及大众对于HPV相关疾病认知的提升,相应产品的需求呈现前所未有的增长态势。”8月19日,药企默沙东对作者表示。

全球最早上市的HPV疫苗是由默沙东研发、2006年在海外上市四价疫苗。但直到11年之后,这一疫苗才完成中国市场的审批程序,2017年在国内上市。上市审批历程漫长,是其他价次的HPV疫苗同样面临的问题。

这期间,围绕HPV疫苗功效以及上市审批的专业医疗话题不断发酵,甚至引发了人大代表对药品监管机构的问询。2016年,原食药监总局在回复全国人大的一份建议中,解释了HPV疫苗在上市审批中的问题:由于DNA检测和疫苗免疫原性检测复杂,且缺乏公认标准,学术界和各国监管机构关于疫苗替代终点存有争议。

药物研发的“终点”,指的是用于评价新药是否真正有效的指标,只有达到这些指标,药物才可获批上市。而“替代终点”,则是因人力物力受限,药物试验无法在短时间内达到硬性临床终点时,所采用的替代性、探索性的软终点,目的是加快审批现实急需的药物。

针对HPV疫苗,食药监总局的解决方法是,采用与疫苗原产国一致的标准对HPV疫苗进行审核。

有关HPV疫苗的讨论不仅加快了药监部门对海外HPV疫苗在华上市的审批速度,更在无形中教育了市场,提升了消费者对一种需要自行付费“二类疫苗”的认知水平。

因此,当疫苗最终获批上市,消费者积聚了10多年的接种热情迅速释放。

中检院的数据显示,中国HPV疫苗批签发量快速上涨。2017年,全国共有146万支HPV疫苗获得批签发;到2018年上升近3.9倍,批签发713万支;到2019年,达到1088万支;2020年,尽管遭遇疫情影响,占主导的四价和九价产品1-5月批签发量同比依然增长,特别是九价疫苗增长了3.8倍。

“除了HPV疫苗,谁还见过大家对哪个二类苗有这么大的热情?”一位资深疫苗销售人员对作者表示。

此前,流行病学专家乔友林曾预测,当积聚的热情得到释放,疫苗接种人数在一段时间内达到顶峰后,或将逐渐下降至正常水平。乔友林是中国医学科学院肿瘤研究所流行病学研究室主任,也是GSK、默沙东和万泰生物三个宫颈癌疫苗在中国上市前临床有效性评价终点指标的主要研究者。

但乔友林也向作者表示,中国HPV疫苗普及的“历史欠账较多”,且产能增加还需时日,一针难求的现象仍将在全国一定范围内上演。

“长达四年的生产周期”

相比于需求的巨大释放,国内HPV疫苗产能还在“爬坡“阶段。

国内目前获批上市的HPV疫苗仅有默沙东四价和九价苗、GSK二价苗、万泰生物二价苗,共三个厂家四种疫苗。

2019年,HPV疫苗合计批签发1088万支,按三个主要品种的中标价计算,合计超过100亿元市场。其中,葛兰素史克(GSK)二价疫苗201万支,默沙东(MSD)四价疫苗554万支,默沙东九价疫苗332万支;对应销售额分别是11.7亿、43.3亿及45.4亿。

来自默沙东的信息称,自2017年四价HPV疫苗在中国获批上市以来,默沙东每年都大幅增加HPV疫苗对中国市场的供应。以在2018年四月获批上市的九价HPV疫苗为例,其2019年在中国大陆的供应量是前一年的三倍,并在2020年持续攀升。

但默沙东同时表示,HPV疫苗的供应受到生产的复杂性、长达四年的生产周期、不可或缺的严格质量管控,以及重大基础设施投入等因素的影响。

“默沙东HPV疫苗的生产流程采用全球化管理,生产一支符合中国质量和法规要求的HPV疫苗需要默沙东全球多个国家的工厂协同合作。”默沙东进一步表示。

值得注意的是,GSK二价苗在今年上半年没有批签发,疫苗销售人员对作者表示,新上市的国产万泰生物二价苗便宜一半以上,“都是国家批准的二价苗,一般人都选便宜的”。

万泰生物的二价苗在2019年底获批,是首个上市的国产HPV疫苗。它和GSK二价苗适用年龄同为9-45岁,但万泰疫苗在9-14岁人群中仅需注射两针,较GSK的三针更少;同时,每人份疫苗定价658元,约为GSK的四成。

但新入局者的尴尬在于,尽管其二价苗设计年产能达3000万支,但现实数据是,2020年上半年批签发量仅26万支。

流行病学专家乔友林告诉作者,疫苗是生物制品,即使设备齐全,产能也非常依赖生产工艺和质量控制等软性要素,同时得培养足够多人才,“还得有一个提升过程”。医药分析师盛丽华则更加直接:疫苗厂家不会发布生产工艺论文,也不会申请专利,质量控制的操作性又非常强,后发企业基本没有学习渠道,只得长时间积累摸索。

“真正拉开疫苗企业之间差距的在于生产工艺。”盛丽华在研报中写道。

仿制疫苗加速到来中

巨大的市场需求仍让越来越多的厂家想要入局。

国产厂商沃森生物今年6月披露,旗下二价苗完成了三期临床试验,并已向药监部门提交新药生产申请;获得受理后,还需经过技术评审、药品注册核查及检验等程序,方可最终上市。业内人士告诉作者,沃森生物相关负责人在当月举办的全球疫苗峰会上披露,若进展顺利,预计2021年沃森二价苗可正式上市。

此外,中国生物技术集团公司旗下成都和北京两家研究所的四价苗,已经进入临床三期;万泰生物的九价苗、康乐卫士的三价苗、上海所的四价苗还在临床二期。

安信证券研报表示,由于此前中国HPV疫苗的临床审批程序“具有探索性”,且有效性评价的终点指标更加严谨,因此疫苗的临床审批周期“动辄5-10年”;国家药监局数据显示,海外上市药品申请国内上市的平均审批时间约3年半。

这家券商预测,由于流程已走通,未来HPV疫苗上市审批有望提速。最新的案例就是万泰生物,其二价苗获批上市是在2019年12月,从2015年3月向药监部门提出临床实验申请算起,审批时间为4年9个月。

华西证券研报表示,“国产疫苗重点销售的三四线城市存在巨大市场空白”,而更便宜的仿制疫苗正好适合这一市场。

事实上,二类疫苗政策也有利于更多仿制疫苗厂商入局。若HPV疫苗成为一类苗,政府将主导采购,为降低采购成本而采用的“赢家通吃”策略,不利于正处于追赶期的新兴企业。

盛丽华也认为,自费疫苗价格敏感性更强,需求非常分散,不同收入水平、不同认知水平(的消费者)对产品需求不同,未来“将有可能出现几家企业共存的局面,研发的先发优势也在弱化”。

不过,竞争力更强的,还是高价次疫苗。

安信证券援引HPV疫苗样本医院的销售数据表示,尽管九价苗比二价苗贵了1.2倍,消费者依然更偏好高价次疫苗。批签发数据也证实了这一点。2020年上半年,中国HPV二价、四价及九价疫苗的批签发量分别是26万、366万及216万支,二价苗数量相当有限。

默沙东透露,其已经于2019年宣布投入17亿美元以扩大疫苗生产,其中包括提高HPV疫苗的产量。“随着现有生产设施的产能增加及2023年起新建设施的投产启用,HPV疫苗供应量将得到持续提升。这些整体投资的规模和范围都是默沙东史无前例的。”

乔友林告诉作者,在公共卫生资源仍然相当紧缺的背景下,二价疫苗已然能够大概率地预防宫颈癌,“这是基于成本和效率的考虑”。九价疫苗自然能够提供针对更多亚型病毒的防护,但就公共卫生系统而言,若无有一定规模的自付费人群作为支撑,这种提升并不经济。

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