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“五大流派”逐鹿千亿新冠疫苗市场,谁能胜出?

读懂财经 2020-09-27 11:10:26

文章经授权转自公众号:读懂财经(ID:dudongcj)作者: 读懂君

新冠疫苗离我们越来越近。

今日下午,科技部社会发展科技司司长吴远彬对媒体透露,目前我国有11个新冠疫苗进入临床试验阶段,其中4个疫苗已进入三期临床试验,且进展顺利。

通常情况,国内一款疫苗完成三期临床试验后,要经过审评批准才能上市,这个过程往往需要一年左右的时间。

但为有效应对新冠疫情,国家药监局将同步审评,国内新冠疫苗上市时间会大幅提前。

从投资角度来说,新冠疫苗显然是一个风口。巨大的受众规模,决定了新冠疫苗市场规模会极其庞大。按各家券商测算口径,仅国内市场就可能超过500亿,全球市场超过千亿自然不是问题。

目前,全球已有超过200多个疫苗处于临床前或临床阶段,多少与“钱景”有关。

但显而易见的是,不是所有参与者都能分到一杯羹。对于新冠疫苗研发企业而言,时间就是金钱。最先上市的疫苗,不仅能抢占更多市场,定价也会更有主导权。

据WHO数据,目前全球有9个新冠疫苗进入临床三期。这9个进度领先的疫苗,无疑最有看头。

当然,进入临床三期并不意味着抢得头筹。一般来说,临床一、二期都还只是小试牛刀,临床三期才迎来真正的挑战。所以,谁能脱颖而出,还有待时间验证。

除了时间因素外,疫苗技术“路线”的选择也很重要。原因很简单,不同技术“路线”,直接影响研发成功率乃至上市后的竞争力。

总的来说,目前全球新冠疫苗研发企业大致分为“5大门派”,分别为灭活疫苗、载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗旗下的mRNA疫苗和DNA疫苗。具体来看:

灭活疫苗是最保守和最成熟的技术路线,不过生产成本较高,并且容易出现轻微副作用;

腺病毒载体疫苗安全性、持久性良好,但存在预存免疫问题,即和人体原有抗体中和,康希诺研发的新冠疫苗便存在上述问题;

重组蛋白疫苗安全性、有效性优良,副作用较少,虽然前期研发速度较慢,但后期容易形成规模优势。不过,重组蛋白疫苗本身也分“门派”,有不同的技术路线,目前国内研发路径就与国外企业有一定差距;

mRNA疫苗有效性不错,但稳定性太差,不易保存;DNA疫苗有效性不错,但安全性和免疫持续性还有待解决。

目前,全球9个进入临床三期的疫苗中,有3个灭活疫苗、4个腺病毒载体疫苗和2个mRNA疫苗。都说出身决定命运。那么,不同技术路线下,谁又能胜出呢?

灭活疫苗
研发难度最低、最保险的疫苗

灭活疫苗,是用物理或化学方法,使其丧失毒性,但保留免疫原性的一类疫苗。

作为最传统的疫苗制备方法之一,灭活疫苗因其工艺简单,因此在急性传染病爆发的时候,常常被作为优先开发的疫苗策略。

目前,我国进入临床三期的4款疫苗中,3款为灭活疫苗,研发单位分别是国药集团武汉所、北京所和科兴生物。另外,康泰生物、华兰生物等企业,也在准备灭活疫苗的临床工作。

从免疫效果来看,灭活疫苗并不差。8月中旬,河南CDC、武汉生物制品研究所和中生集团在JAMA发表了灭活病毒疫苗的1/2期临床试验结果。

该结果公布了注射后中和抗体滴度数据。中和抗体滴度,你可以理解为抗体浓度,数字越大,浓度越高,疫苗性能越好。

武汉所灭活疫苗1期临床试验设置了高、中、低3种接种剂量,不同接种剂量在3次注射后14天中和抗体滴度分别为297、206、316。

相比之下,辉瑞开发的疫苗中和滴度为267,而牛津大学和阿斯利康开发的疫苗中和滴度为218。当然,不同公司的中和滴度测算方法有所差异,直接对比或许并不公允。

但毋庸置疑的是,不同疫苗的免疫性能会有所差异,灭活疫苗也不例外。科兴生物的灭活病毒疫苗在两次接种28天后,中和滴度在23.8-65.4之间,要显著低于武汉所的灭活疫苗。

既然开发难度、免疫效果看起来都不错,那么灭活疫苗会是新冠疫苗开发的最佳路线么?答案并不绝对。

凡事都有两面性。灭活疫苗本身技术门槛较低,但是大规模生产成本极高。由于涉及到病毒的培养,灭活疫苗对生产车间的生物安全级别要求很高,相应的投入也会较大。目前,国药集团建设了两个高等级生物安全生产车间,已投入资金约20亿元。

另外,灭活疫苗需要将所有病毒进行灭活处理,病毒的培养、灭活以及检验是一个比较缓慢的过程。生产疫苗从细胞开始到检定合格,整个流程要3个月。两个车间年产能合计为3亿剂。而一些新兴技术的产能,都已经安排到10亿剂。所以,在产能方面,灭活疫苗存在“硬伤”。

作为最原始的疫苗,灭活疫苗在“性能”方面也有一些劣势。

首先,需要多次接种才能达到免疫效果。接种第1剂仅仅是“初始化”免疫系统,不产生保护性免疫,接种第2或第3剂后才能产生保护性免疫。

国药集团的新冠灭活疫苗,一共需要接种两剂次,间隔2—4周。据国药集团披露的信息,接种完第一剂以后,接种完第二剂28天以后,所有人都产生足以抵抗新冠病毒的高滴度抗体。

按两剂接种最短时间间隔2周计算,从接种到体内产生高浓度病毒的时间,大约需要6周时间。

其次,灭活疫苗诱导的免疫反应通常为体液免疫,很少甚至不引起细胞免疫。因无法诱导产生细胞免疫,免疫效果一般。

最后,灭活疫苗在灭活过程中需要添加灭活剂,在使用过程中也需要佐剂,两者使得灭活疫苗的接种副反应发生几率较高。

当然,瑕不掩瑜。总的来说,灭活疫苗研发成功的概率最大,是一种不求最先进,但求最保险的路径。

载体疫苗,或存在预存免疫问题

除三款灭活疫苗外,我国另一款进入三期临床阶段的疫苗,便是陈薇院士和康希诺共同研发的载体疫苗。

载体疫苗,原理是将病毒内可以造成人体免疫的基因片段,嫁接到某种我们熟知的小危害病毒身上,让小危害病毒带着致病基因片段进入人体,诱导人体产生免疫反应。

相对于灭活疫苗,载体疫苗可在体内存在较长并稳定表达抗原蛋白,诱导持久的免疫应答。

目前,全球进展较快的是陈薇院士和康希诺公共研发的Ad5载体新冠病毒疫苗和牛津大学研发的黑猩猩腺病毒载体新冠病毒疫苗。

两款腺病毒疫苗作用机制相同。唯一不同的是,两者腺病毒来源不同,或许会对免疫效果造成一定影响。

腺病毒虽然危害较小,但人体依然能够识别并产生免疫反应。如果以前感染过这种病毒的人,再接种这种疫苗,疫苗的效力就很低了。

牛津大学腺病毒疫苗载体来自非灵长类的黑猩猩。来自黑猩猩的腺病毒,此前基本不会出现在人类体内,对于人体来说是个“陌生”的敌人,因此会有不错的免疫效果。

而康希诺Ad5型病毒来自人体本身,并且腺病毒正是国内常见的病毒,超过50%的人感染过腺病毒。

这或许是目前已经正式发表临床数据的疫苗中,康希诺疫苗中和抗体滴度最低的原因。

康诺系疫苗产生的抗体滴度介于18.3—19.5之间,除科兴生物外,其余公布临床试验结果的疫苗基本超过100。当然,上文已经提及,不同公司的中和滴度测算方法可能不同,简单横向对比或许并不靠谱。

不过,康诺系疫苗效果受腺病毒感染率影响是事实。在中国2期临床中,年龄越大的接种人群,更难产生高效的免疫反应,推测原因为年纪越大以前接触过Ad5的可能性越高。

另一点值得注意的是,不同人种感染腺病毒的比例也有所差异,因此临床人种的选择,对疫苗实际的效果也会有所影响。

康希诺疫苗具体结果如何,还要看临床三期实验的数据。

重组蛋白疫苗
前期进展慢但后期有规模优势

目前全球研发进度较快的重组蛋白疫苗,主要有Novavax研发的NVX-CoV2373,三叶草、GSK、Dynavax合作研发的SCB-2019,智飞生物与微生物所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗(CHO细胞)等。

重组蛋白疫苗,也称基因工程重组亚单位疫苗,原理是将编码病原微生物保护性抗原的基因,导入受体菌或细胞,使其在受体中高效表达,分泌保护性抗原肽链;科研人员通过提取保护性抗原肽链,加入佐剂即制成基因工程亚单位疫苗。

利用基因工程方法,不仅能够克隆得到编码保护性抗原的基因,而且能够在体外对其进行改造或修饰,所以效果上可能会比较突出。

目前抗体中和滴度最高的是Novavax的三聚体重组蛋白疫苗,达到了3906。若不考虑到统计方法差异,这显然是BUG般的存在。

重组蛋白疫苗的技术和工艺在疫苗领域相当成熟,易于大规模生产,成本低廉。虽然前期因为筛选“受体”拖累进度,但后期可以形成显著的成本优势。

不过,重组蛋白疫苗的竞争,受到“技术路线”和“佐剂”的影响。

首先来看技术路线。重组蛋白疫苗目前主要是分为基于构象稳定的S蛋白或S蛋白关键部位、受体结合区域RBD蛋白的抗原设计。

针对“RBD蛋白”设计抗原,优势在于简单,但由于RBD蛋白不是完整的S蛋白,其本身的免疫原性不如S蛋白;而“针对”S蛋白较为复杂,工艺较难,但优点是免疫效果更好。

目前,智飞生物的开发路线是相对简单的RBD蛋白疫苗,而三叶草、Novavax则是基于S蛋白的开发路线。

再来看佐剂因素。重组蛋白疫苗的不足之处是免疫原性较低,需与佐剂合用才能产生较好的免疫效果。

目前国外企业的佐剂相对先进,智飞生物的RBD蛋白疫苗并不具备疫苗佐剂上的优势。成都三叶草的S蛋白疫苗的佐剂,则是依靠国外的Dynavax和GSK佐剂,相对来说会更有优势。

核酸疫苗,技术路线最先进
但还没有过获批先例

核酸疫苗是第三代疫苗,原理是将编码某种抗原蛋白的病毒基因片段(DNA或RNA)直接导入动物体细胞内,通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防的效果。

从这个角度看,核酸疫苗具备了载体疫苗的优点,但又不是活病毒,没那么“娇贵”。

核酸疫苗分为质粒DNA疫苗和mRNA疫苗,两者的区别在于DNA是先转录成mRNA再合成蛋白质,mRNA则直接合成。

1)mRNA疫苗

目前全球研发进展较快的疫苗有Moderna研发的mRNA-1273\BioNtech与辉瑞、复星医药合作研发的BNT162b1,国内研发较快的有沃森生物与艾博生物合作研发的ARCoV、斯微生物与西藏药业合作研发的新冠mRNA疫苗。

mRNA疫苗可诱导产生强烈的体液免疫和细胞免疫,且生产成本较低。另外,mRNA疫苗还有一个最大的优势是灵活和迅速。

Moderna研发的mRNA疫苗,在45天内就完成序列鉴定等工作,进入了临床试验。

但mRNA疫苗也有一个核心问题,“稳定性差、容易被降解”。

或许大家此前关注到,国外两个明星产品BNT162b2和mRNA-1273储存及运输温度要求严苛。前者需要在-70℃左右的环境下运输储存,后者也好不到哪里去,可能需要-20℃左右才能保持疫苗的长期稳定性。

必须在超低温环境中储存和运输,别说发展中国家,美国也会发愁。落到现实生活中,也只有大医院和大实验室有这个条件,因此小医院、药店和医生诊所就不能给病人打疫苗。

这个BUG,理论上可以通过序列修饰等方式得到“缓解”。近期,艾博生物负责人在公开场合发表声明,称其mRNA疫苗可以在2-8℃至少保存3个月。但具体是否可行,还需要后续看后续数据。

2)DNA疫苗

DNA疫苗是编码抗原或抗原表位的环状DNA质粒,其通过特定递送方式进入宿主细胞核,携带的抗原基因发生转录,mRNA随即至细胞浆,翻译成抗原蛋白。

与传统疫苗相比,DNA疫苗制备流程简易、成本低;相比于mRNA疫苗,DNA疫苗最大的优点是,疫苗稳定可长期室温保存。

目前全球研发进度较快的DNA疫苗主要有Inovio与艾棣维欣合作研发的INO-4800、Genexine研发的GX-19等。INO-4800 能够在室温下稳定保存1年以上,这使其在配送过程中无需冷冻。

不过,目前也没有一款DNA疫苗获批上市。核心原因在于,DNA疫苗还有一些有待“解决”的问题。

第一,安全性问题。DNA疫苗比较极端,相当于给身体内的基因打个补丁,从此人体自带抗冠状病毒Buff,效率可能最高。但考虑到会成为人体的永久补丁,基本无法卸载,如果出现BUG,有“死机”风险。

第二,持久性问题。DNA 疫苗在体内持续表达病原体抗原蛋白,可能会使机体免疫平衡紊乱,引发免疫耐受,降低免疫效果。所以,如何提高DNA疫苗的免疫效果,仍是目前的研发难点所在。

所以,DNA疫苗究竟会以何姿态登场,还有待观察。

总结

与我国新冠疫情得到快速控制不同,国外疫情呈现持续蔓延态势,美国、印度、巴西等国家每日新增确诊病例数量屡创新高。

在全球疫情持续蔓延的情况下,新冠疫苗未来市场空间值得期待。欣慰的是,在这场军备竞赛中,国内企业并没有落后太多。

随着多个新冠疫苗3期临床试验不断推进,也引起投资者越来越多的关注和期许。

但国内玩家门派众多,不同技术路线优劣分明。研发速度不同、对人体的作用效果不同、成产成本不同……这些因素的影响下,注定不同玩家最后能够分到的蛋糕大小也会有所差异。众多玩家中,你最看好谁呢?

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