中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆团队与孙强、刘真团队合作，在Advanced Science发表研究论文，提出组合技术策略同时突破体细胞克隆胚胎发育过程中的着床前和着床后表观遗传障碍，实现小鼠体细胞克隆胚胎约30%的出生率，达到目前最高水平。

体细胞克隆胚胎发育效率低下的主要原因是表观遗传异常导致的基因表达紊乱。此前研究发现，着床前的克隆胚胎中存在H3K9me3、H3K4me3及组蛋白乙酰化等多种组蛋白修饰异常，通过干预这些异常可改善着床前发育。同时，研究还发现体细胞克隆胚胎中非典型基因印记缺失，并通过供体细胞多基因杂合敲除模拟主要非典型印记基因表达状态，修复非典型基因印记可改善着床后发育。

此次研究中，研究团队通过施以组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（TSA）处理，同时注射编码H3K9me3去甲基化酶Kdm4d和H3K4me3去甲基化酶Kdm5b的mRNA，有效干预异常组蛋白修饰，解决了着床前发育障碍。此外，利用四倍体补偿技术替换了克隆胚胎的滋养层细胞，解决了胎盘组织中非典型基因印记缺失问题，从而克服着床后发育障碍。

该研究首次在单一体细胞克隆胚胎内同时克服了着床前和着床后的主要表观遗传障碍，且无需对供体细胞进行额外遗传修饰，显著提高了哺乳动物体细胞克隆的整体效率，为大型哺乳动物通过体细胞克隆进行成本可控的高效繁殖提供了新技术策略。

论文共同第一作者包括中国科学院遗传与发育生物学研究所李雅梅博士、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士研究生孙诗羽、一级实验师许玉婷以及中国科学院遗传发育所张吉祥博士。通讯作者为中国科学院遗传发育所陆发隆研究员与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙强研究员和刘真研究员。研究得到科技部、中国科学院、基金委等多个部门支持。

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